血藥濃度系指藥物吸收后在血漿內(nèi)的總濃度,包括與血漿蛋白結(jié)合的或在血漿游離的藥物,有時也可泛指藥物在全血中的濃度。藥物作用的強(qiáng)度與藥物在血漿中的濃度成正比,藥物在體內(nèi)的濃度隨著時間而變化。目前監(jiān)測方法主要是液相色譜法。
臨床實踐中常常發(fā)現(xiàn)這樣一種現(xiàn)象,同樣劑量的藥物,用于患同種疾病的不同病人,其療效往往相差很大,有的表現(xiàn)為yao到病除,恰到好處;有的療效一般,病況稍見好轉(zhuǎn);而有的卻療效不好。其毒副作用表現(xiàn)也不一樣,有的幾乎*或輕微;有的卻嚴(yán)重中毒。這是因為存在著個體差異,如:年齡、性別、機(jī)體狀況、遺傳、種族等不同差異。例如,用苯妥英鈉治療驚厥和心律失常,其適治療劑量在不同的人身上變化很大。用常用量治療時,其血藥濃度變動較大,有的人低到只有2毫克/升,根本無療效;有的人卻高達(dá)50毫克/升,病人嚴(yán)重中毒。
為了做到合理用藥,科學(xué)家們做了大量實驗,發(fā)現(xiàn)這樣一個有意義的現(xiàn)象:不同的人,其有效的藥物劑量變動很大,但是其安全有效的血藥濃度變動卻較小。一般不過1倍左右。當(dāng)血藥濃度大于安全有效范圍,其毒副作用和表現(xiàn)及其程度在不同病人身上變動也較小。再舉苯妥英鈉的例子,該藥的安全有效血濃度范圍在幾乎所有病人均為10~20毫克/升。同樣當(dāng)苯妥英鈉的血濃度超過安全范圍,幾乎所有病人都出現(xiàn)中毒反應(yīng)。當(dāng)血藥濃度為20~30毫克/升時,病人則出現(xiàn)精神異常現(xiàn)象。
對那些有效濃度與中毒血濃度比較接近的藥物(如洋地黃類),以及對那些長期用藥或合并用藥的病人,為防止藥物在體內(nèi)濃度過高而產(chǎn)生毒副作用,應(yīng)該經(jīng)常測定血藥濃度。
如今,一些有條件的醫(yī)院對病人除掌握藥物的劑量和給藥的次數(shù)以外,還常常測定血藥濃度,以便指導(dǎo)臨床選擇適合不同個體的*治療方案和zui合適的治療劑量。
目前血藥濃度監(jiān)測的方法雖然很多,但常用的有光譜法、色譜法、免疫法三大類 。
該類方法有比色法、紫外-可見分光光度法、熒光法等。這類方法靈敏度比較低,只能監(jiān)測體液中藥物質(zhì)量濃度在1.0μg·L-1以上的藥物,并且代謝物或結(jié)構(gòu)相近化合物對監(jiān)測的干擾較大。在所查文獻(xiàn)中,采用雙波長紫外分光光度法監(jiān)測血中氨茶堿濃度的小檢測限為0.5μg·mL-1,苯妥英鈉的低檢測限為5μg·mL-1。盡管采用差示分光光度法、導(dǎo)數(shù)分光光度法等來提高方法的專一性,減少了雜質(zhì)的干擾,但并不能提高該類檢測方法的靈敏度。另外,應(yīng)用這類方法所需樣品量大,尤其象差示分光光度法所需樣品量更大。以上缺點限制了該類方法在血藥濃度監(jiān)測中的應(yīng)用。尤其近年來色譜技術(shù)的發(fā)展,使得光譜法因其靈敏度、特異性等局限而使得其應(yīng)用逐漸減少。但對于藥物濃度較高的體液樣品或樣品量較大的樣品,該類方法仍是經(jīng)濟(jì)、簡便、快捷的監(jiān)測方法。該方法目前已很少使用了。
色譜法目前是發(fā)展快、適用性zui強(qiáng)的一種方法,發(fā)展前途的方法。這類方法較光譜法大的優(yōu)勢就是它不僅具有*的定量作用,更具有一次分離多種樣品的作用,加之這種方法靈敏度高,能夠測到的藥物質(zhì)量濃度可達(dá)0.001~1μg·mL-1,尤其是近年來質(zhì)譜的發(fā)展使得監(jiān)測范圍更加擴(kuò)展,達(dá)到1.0×10-9~1.0×-6μg·mL-1甚至更低。
液相色譜(HPLC)法
HPLC法是目前臨床上用于監(jiān)測血藥濃度常用、有前景的方法,在所查文獻(xiàn)中,采用HPLC法監(jiān)測抗癲癇藥物的血藥濃度在所有方法中達(dá)到80%以上。這種方法檢測靈敏度、精密度高,專一性強(qiáng)。并且HPLC法應(yīng)用范圍廣,可用于藥物研究的很多領(lǐng)域,目前已越來越普及,但這種方法對樣品的前處理要求非常高,主要是因為色譜柱做為分離、分析樣品的重要載體,對進(jìn)行分析的樣品純凈度要求非常高,大分子蛋白質(zhì)及其他大分子物質(zhì)必須處理*,以zui大程度地減少對分析柱的柱效的影響,延長色譜柱的使用時間。
HPLC操作費時,費用相對較高。目前針對色譜及光譜分析中樣品處理繁瑣的難題,已有色譜工作人員成功開發(fā)出了在線凈化富集生物體液的填料柱,在進(jìn)行樣品監(jiān)測時無需預(yù)處理,蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)經(jīng)洗脫而不被保留,而小分子物質(zhì)可自由出入于固定相的疏水部分而得到分析。這一方法省時省力,近年來國內(nèi)外在HPLC系統(tǒng)中已廣泛采用SPE柱從而使得體液分析方法大為簡化,但這種處理增加了樣品監(jiān)測的成本。液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展為樣品分析提供了廣闊的空間,質(zhì)譜的聯(lián)用為色譜的進(jìn)一步發(fā)展提供了更為靈敏、準(zhǔn)確的技術(shù)支持,在很大程度上擴(kuò)展了液相色譜的應(yīng)用范圍,如監(jiān)測血清中替米沙坦的濃度時,單用液相色譜法監(jiān)測時,低檢測限為20μg·L-1,但當(dāng)應(yīng)用液-質(zhì)聯(lián)用進(jìn)行監(jiān)測時,可將靈敏度提高到0.5μg·L-1。
目前采用免疫法監(jiān)測藥物濃度主要是利用蛋白競爭的原理進(jìn)行監(jiān)測的。目前放射免疫法,酶免疫法、熒光免疫法是較常用于血藥濃度監(jiān)測的方法,國外監(jiān)測血藥濃度多以熒光偏振免疫法(FPIA法)、均相酶免疫法(EMIT)為主,這類方法樣品處理簡單,獲取結(jié)果時間較短,已成為臨床用于評判療效的一個重要依據(jù)。該類儀器多由國外研發(fā),價格較貴,且僅局限于其研發(fā)后所能監(jiān)測的藥物。但該類儀器仍因其獲取結(jié)果快速、樣品處理簡單、靈敏度高而受到臨床的重視。目前也不是主要使用方法了。
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